A kígyók valószínűleg szárazföldi, talajlakó, földet túró, járatokban élő négylábú hüllőkből fejlődtek ki. A végtagok elvesztésével adaptálódtak ehhez az életformához, ahol a lábak megléte csak akadályozta volna őket a mozgásban. Végtagjaik redukálódtak (a Boidae családba tartozó taxonok esetében csak részleges redukció történik, lásd a későbbieket), csontvázuk a koponya után már csak bordákkal ízesülő csigolyákból áll (illetve testük legvégén farokcsigolyákból). a csigolyák száma megnő, a bordák csúcsai bőrizmokba ágyazódnak, melyek a haspajzsokhoz kapcsolódva mozgást biztosítják. A kígyók szárazföldi, négylábú származásának legfőbb bizonyítéka, egy Patagóniában talált fosszilis hüllőfaj. A felső-krétai üledékből feltárt Haasiophisnál a jól megőrződött medenceövhöz erős, funkcionális lábak kapcsolódtak. A később Argentínából előkerült Najash rionegrina is kezdetleges bélyegeket hordoz (erős, kifejezett medence a hozzá kapcsolódó lábakkal), de számos bélyegben hasonlít a recens kígyókhoz is: teste hosszú, botszerű, caudalisan keskenyedik, koponyája lekerekített. Számos filogenetikai vizsgálat is azt tartja valószínűnek, hogy ez a faj lehetett a legkezdetlegesebb kígyó. Az ezen kívül talált, végtagokkal rendelkező fosszíliák inkább a mai Macrostomata-kígyókhoz állnak közel, melyek közé a boák és pitonok (Boidae), illetve a siklók (Colubridae) tartoznak. Valószínűleg ez a faj talajon élő állat volt, mely más állatok járatait használta alaklomszerűen. A kígyók testének megnyúlásához és végtagjainak elvesztéséhez hasonló folyamatokat más hüllőcsoportokban is felfedezhetünk (lábatlangekkó-félék – (Pygopodidae), lábatlangyík-félék (Anguidae)), azonban ezek az esetek még nem bizonyítottan homológ mechanizmusok a kígyók adaptációjával.
A kígyók végtag-redukciójának mechanizmusa
A kígyók esetében a Hox-gének kifejeződésének folyamata természetesen máshogy zajlik le, mint a végtagokkal rendelkező gerincesek esetében. A test elülső részének polarizációját meghatározó , Hoxc6 és más Hox gének (Hoxc8, Hoxc5) gének expressziója másképp működik. A gének elülső kifejeződési határa úgymond előrecsúszik egész a fejig, maguk a gének pedig csaknem a test teljes hosszában kifejeződnek.
Ennek következményeképpen két dolog változik meg a fent leírt általánosnak mondható esethez képest. Mivel a gének kifejeződési doménjének első része előrébb található, nincs a gerincoszlop mentén olyan terület, amely a Hoxc6 gén doménje előtt lenne, így nem lesz megfelelő jel ahhoz sem, hogy végtagbimbó alakuljon ki, emiatt nem alakul ki az elülső végtag sem a későbbiekben a fejlődés során.
A mechanizmus másik folyománya, hogy ezeknek a Hox-géneknek a kombinációja háti identitást eredményez, azaz a nyakcsigolyák háti csigolyákká alakulnak, a csigolyák, és a hozzájuk tartozó bordák száma megnő, a test megnyúlik. Efféle összefüggést a test megnyúlása és a végtagok elvesztése között más gerincesek esetében is megfigyelhetünk az evolúció során.
A hátsó végtag elvesztése máskor és máshogy következett be a kígyóknál. A jelenleg élő kígyófajok közt különbségek mutatkoznak a hátsó végtag redukciójában, a fejlődéstörténetileg ősinek tartott Boidae családba tartozó fajokon csökevényes medenceöv és hátulsó végtagok figyelhetőek meg, a többi kígyó-taxonnal szemben, ahol teljes a hátsó lábak hiánya is. A boák esetében a csökevényes végtagok meglétének oka az, hogy ugyan beindul a végtag-kialakulás folyamata, és megjelennek a hátulsó végtagbimbók, azok fejlődése nem megy végbe teljes mértékben, így nem jelennek meg tökéletesen kifejlett lábak. Még nem teljesen tisztázott a mechanizmus, de valószínűleg a hátsó végtag ZPA területén (mely a végtagon belüli polarizáció koordinátora) nem kapcsolódik be az shh gén, így az általa irányított folyamatok nem zajlanak le. Egy kísérlet során bebizonyosodott, hogy a csökevényes végtagban kriptikusan megmaradt a hibátlan végtag kialakításának képessége, megfelelő jelek esetén képes végtagot létrehozni. Csirkeembrióba kígyó végtagkezdeményt ültetve az működőképes lesz, és a végtag kialakításában szerepet játszik a fejlődés során. A kígyók kevésbé ősi taxonjainak hátulsó lábának elvesztéséről kevesebb adat áll rendelkezésünkre. Valószínűsíthető, hogy a Hox-kód megváltozása álla mechanizmus mögött, de egyelőre túl kevés kutatás foglakozik a kérdéssel ahhoz, hogy kielégítő választ kapjunk a kérdésre.